Após completar os estudos na Universidade de Harvard durante a Segunda Guerra Mundial, esteve na Câmara dos Representantes, como membro do Partido Democrata, pelo estado de Massachusetts, entre 1947 e 1952; depois, foi senador até que, em 1960, se tornou o primeiro presidente católico dos Estados Unidos, derrotando o candidato republicano Richard Nixon. Para acabar com a miséria no interior do país, iniciou uma reforma social, a denominada "New Frontier", que introduziu a segurança social e promoveu o desenvolvimento dos direitos humanos, com uma lei de integração para a população afro-americana e programas de formação. Muitas das reformas apresentadas não foram implantadas devido à oposição republicana, com maioria no Senado.
Dando sequencia política externa pendular, Kennedy manteve, ao mesmo tempo, entendimentos com os soviéticos e diversos enfrentamentos, originando crises agudas, algumas de alarmante ameaça à paz mundial. Ao assumir a presidência, Kennedy teve que enfrentar a questão da vitória de Fidel Castro em Cuba em 1959. Hostil aos americanos, a Revolução Cubana anulou sua tradicional hegemonia naquela ilha.
Desejando reaver a supremacia perdida, em 1961, Kennedy colocou em prática um plano de invasão a Cuba para derrubar Fidel Castro, elaborado pela CIA durante a administração Eisenhower. A invasão da Baia dos Porcos, como ficou conhecida devido ao lugar do desembarque, terminou num fracasso, e Kennedy teve de assumir pessoalmente a responsabilidade da ação, desgastando-se politicamente.
Temendo novos exemplos de rebeldia na América Latina e buscando conter movimentos revolucionários, diante do latente descontentamento sociopolítico causado pelo subdesenvolvimento e das graves dificuldades econômicas da região, Kennedy estabeleceu um programa de ajuda econômica aos vizinhos do continente, a Aliança para o Progresso, intensificando empréstimos e investimentos de modo a garantir a supremacia dos Estados Unido no continente.
Embora Kennedy tenha se reunido com Kruschev em junho de 1961, mantendo o clima pacífico de coexistência internacional, em agosto agravou-se a tensão, quando foi erguido o Muro de Berlim, separando a parte comunista da parte capitalista da cidade alemã e fechando um tradicional caminho de fuga dos alemães orientais para o Ocidente. No ano seguinte, quase houve um confronto nuclear após o ultimato de Kennedy à União Soviética, exigindo a não instalação de mísseis russos de alcance médio em Cuba (a chamada "crise dos mísseis", em outubro de 1962). Os líderes das duas potências chegaram a um entendimento, muito embora o clima de distensão do início do governo Kennedy fosse bastante prejudicado e ambos só voltasse ao diálogo em junho de 1963, quando foi combinada a instalação do "telefone vermelho".
Instalado em 30 de agosto de 1973, o "telefone vermelho" não é um telefone propriamente dito, mas uma linha direta de teleprocessamento, via satélite, que permite a troca de dados impressos, como textos e gráficos. sabe-se que foi instalada em Washington e em Moscou, mas o local exato permaneceu secreto.
A anuência de Kruschev deu início a uma nova era de coexistência pacífica, Kruschev e Kennedy firmaram um acordo em 1963 que proibia testes nucleares na atmosfera. Em contraposição, os Estados Unidos intensificaram sua participação na Guerra do Vietnã, buscando conter o sucesso dos guerrilheiros socialistas apoiados pelos soviéticos, em luta contra o colonialismo naquele país do sudeste asiático.
No plano interno, Kennedy dinamizou medidas de bem-estar social, nas áreas de educação e saúde, e tornou ilegal à descriminação racial, ganhando de um lado imensa popularidade e de outro a forte oposição dos mais conservadores. Sua carreira foi encerrada em 22 de novembro de 1963, quando foi baleado ao visitar a cidade de Dallas, no Texas. Foi sucedido, na presidência, por Lyndon B. Johnson.